Le immunodeficienze primitive (PID- primary immunodeficiency) comprendono un gruppo eterogeneo di patologie rare, caratterizzate da una varietà di possibili alterazioni immunologiche.

La prevalenza reale dei PID non è ben definita e può dipendere da vari fattori, come la forma di PID, l'origine etnica e la consanguineità.

Le PID sono malattie rare e come tali non sempre adeguatamente conosciute anche dalla classe medica e dai servizi socio-sanitari. In passato, spesso, i pazienti venivano seguiti da più figure specialistiche (gastroenterologi, allergologi, reumatologi, pneumologi) per via della variabilità dei sintomi di presentazione o ricorrenti, ma non erano presi in carico da esperti di immunodeficienze primitive, figure che peraltro scarseggiavano. Infatti, soltanto pochi centri sul territorio nazionale erano altamente specializzati nella diagnosi e nel trattamento di queste malattie. Inoltre, il passaggio di competenze del sistema sanitario alle 20 Regioni rendeva ancora più difficile garantire ai pazienti le dovute prestazioni assistenziali ed il follow-up da parte di centri specializzati extra-regionali. Tutto questo comportava inevitabilmente un ritardo diagnostico e terapeutico, e non di rado, un trattamento non adeguato. Tra l’altro, una volta formulata la diagnosi, i pazienti e i loro familiari provavano un inevitabile senso di smarrimento ed isolamento nel gestire malattie così complesse e poco note anche alle istituzioni sanitarie. Forte era la loro richiesta di una condivisione delle procedure diagnostiche, terapeutiche e dei servizi tra i vari ospedali/servizi socio-sanitari del territorio nazionale che seguivano questi pazienti.

Nel novembre 1999 nasce e viene istituita all’interno dell’AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) la rete IPINet (Italian Primary Immunodeficiency network) fortemente voluta, oltre che dai medici ed ma anche dai pazienti e dai loro familiari riuniti sotto l’egida della Associazione Immunodeficienze Primitive (AIP).

IPINet si propone diversi obbiettivi, tra cui, fare formazione sulle PID con particolare focus su come riconoscerle, mappare le PID sul territorio nazionale, fornire a tutti i bambini italiani i migliori strumenti diagnostici e terapeutici e la possibilità di venire curati in un ospedale vicino a casa seguendo protocolli di cura aggiornati e condivisi e infine studiare l’evoluzione della malattia per ridurre la frequenza e la gravità delle complicanze e per prolungare la sopravvivenza con una miglior qualità di vita.

Dopo 20 anni di esperienza operativa, un progressivo aumento dei centri partecipanti ha portato allo stato attuale di oltre 60 centri PID e oltre 3000 pazienti registrati.

Secondo i registri del gruppo di studio IPINET-AIOEP la prevalenza minima di PID in Italia nel 2019 è più alta (5,1 per 100.000) di quella riportata dalla maggior parte dei registri PID europei, ad eccezione dei dati pubblicati da Islanda, Slovenia, Norvegia e Regno Unito.

La prevalenza minima di deficienze anticorpali all'interno del registro IPINet (3,28 per 100.000) è stata riportata come più elevata rispetto a quanto riportato finora dalla maggior parte dei registri, con l'eccezione del Regno Unito e dell'Islanda.

La prevalenza minima di immunodeficienze combinate con caratteristiche associate o sindromiche all'interno del registro IPINet (1,17 per 100.000) è risultato di nuovo superiore rispetto alla prevalenza minima di altri registri, con l'eccezione del Kuwait e dell'Islanda.

La sindrome APDS (sindrome da attivazione PI3K-delta) è un’immunodeficienza primitiva, autosomica dominante, dovuta ad una mutazione che si esprime come gain-of-function ovvero iperattività di PI3KCD, nella APDS di tipo 1, o loss-of-function o disattivazione del suo regolatore PIK3R1, nella APDS2 di tipo 2.

Questi difetti genici portano a un’iperattivazione della chinasi PI3Kd, coinvolta nella trasduzione di molti segnali dalla superficie cellulare culminanti nell’attivazione del pathway AKT-mTOR. In questi pazienti è descritta un aumentata suscettibilità a episodi infettivi a carico delle alte e basse vie respiratorie e a infezioni croniche da CMV e EBV, associate a un’aumentata incidenza di linfoproliferazione e autoimmunità (in particolare citopenie, artriti e malattie infiammatorie intestinali). Da un punto di vista immunologico in questi pazienti è presente una riduzione dei linfociti CD4+ e CD8+ naïve e un’espansione dei linfociti T CD8+ maturi e senescenti. Il fenotipo B è caratterizzato da un’espansione delle cellule B immature (transizionali) e delle cellule CD21low. Può essere presente, inoltre, ipogammaglobulinemia con o senza incremento delle IgM -. Da un punto di vista istologico, le frequenti linfomegalie sono caratterizzate dalla presenza di follicoli con prominenza dei centri germinativi iperplastici, riduzione o assenza della zona mantellare con contorno spesso mal definito, iperplasia di cellule T senescenti PD1+CD57+ in zone T ed extrafollicolari e, infine, aggregati di cellule B monocitoidi, con contestuale riduzione di plasmacellule IgG+ ed espansione di plasmacellule IgM.

Questi quadri sono spesso di difficile interpretazione, vista la marcata espansione dei follicoli con cellule B monomorfe.

Il difetto della proteina PI3Kδ altera il funzionamento dei diversi tipi di linfociti causando un maggiore rischio di sviluppare infezioni ma anche un’aumentata proliferazione di linfociti con rischio di linfomi.

L'eterogeneità della sintomatologia APDS provoca frequentemente numerosi ritardi nella diagnosi e anche se la maggior parte delle manifestazioni si verifica in età pediatrica, la diagnosi potrebbe essere ritardata in età adulta con un potenziale aumento del rischio di complicazioni.

Nonostante il cospicuo incremento di conoscenze degli ultimi anni e la disponibilità di tecnologie innovative, la diagnosi di PID rimane ancora molto complessa soprattutto per operatori non esperti o che non abbiano accesso a una rete diagnostica integrata.

Diventano quindi essenziali diagnosi e gestione precoce per impostare il follow-up e un appropriato approccio terapeutico, basata su strategie mirate al ripristino dello specifico pathway alterato.

La presenza di una combinazione di sintomi clinici e da esami di laboratorio, tra cui quelli sotto-elencati, consentirebbe una possibile diagnosi di APDS più semplice:

• Storia di infezioni sinopolmonari ricorrenti
• Infezione ricorrente della famiglia dell'herpes, per esempio, EBV/CMV
• Linfoproliferazione e autoimmunità
• Immunodeficienza variabile
• Cellule B di transizione elevate
• Cellule T senescenti elevate

Riducendo il tempo di diagnosi per APDS aumenta le probabilità di prevenire ulteriori manifestazioni dei sintomi.

Poiché il test genetico è l'unico modo per diagnosticare in maniera accurata l’APDS, individui che manifestano almeno due delle seguenti complicazioni dovrebbero essere considerati eleggibili ai test genetici:

• Insorgenza di sintomi sotto i 12 anni di età
• Infezioni sinopolmonari ricorrenti gravi documentate (>2 eventi entro 3 anni l'uno dall'altro)
• Bronchiectasia
• Linfoadenopatia per >1 mese
• Qualsiasi iperplasia linfoide nodulare
• Epatomegalia cronica o splenomegalia cronica
• Infezioni gravi, persistenti o ricorrenti Herpesviridae (come EBV o CMV)
• Citopenia autoimmune
• Enteropatia
• Linfoma

Inoltre, è fondamentale sottolineare che i test genetici possono portare alle cosiddette “targeted therapies”, attraverso lo studio di farmaci che agiscano inibendo l’attività eccessiva di PI3Kδ.

I pazienti vengono trattati con terapia sostitutiva a base di Ig e profilassi antibiotica, ma si è visto che queste terapie sono inefficaci nel prevenire l'infezione da virus herpes e la disregolazione immunitaria. La comprensione della patogenesi dell’APDS ha aperto la strada per il trattamento personalizzato; ad esempio, il trattamento con rapamicina, pur non essendo specifico per il target PI3Kδ giacchè agisce ad un livello più basso di questo pathway come inibitore mTOR, ha dato buoni risultati nel controllo nel controllo della linfoproliferizione e delle manifestazioni gastrointestinali, ma meno nelle citopenie.

Sono state avviate sperimentazioni cliniche con almeno 3 farmaci che agiscono direttamente inibendo l’attività eccessiva di PI3Kδ, Leniolisib, Nemirasalib e Seletalisib (studio chiuso dall’azienda sponsor) in pazienti affetti da APDS. In generale, buona parte dei pazienti arruolati in questi trial hanno mostrato come tali terapie target potrebbero rappresentare una soluzione definita in particolare rispetto alla linfoproliferazione e alle manifestazioni autoimmuni.

In letteratura, un numero limitato di pazienti è stato sottoposto a HSCT (Hematopoietic Stem Cell Transplantation) per una serie di motivazioni, quali la difficoltà di trovare un donatore compatibile, il rischio di complicanze legate all’HSCT o in ragione delle condizioni cliniche spesso compromesse dei pazienti APDS da sottoporre a trapianto.

L'APDS è una malattia progressiva che può portare a danni irreversibili a numerosi organi e a mortalità precoce. Più comunemente, le manifestazioni iniziano nell'infanzia con gravi infezioni sinopolmonari ricorrenti, mentre i disturbi linfoproliferativi e autoimmuni di cui sopra si verificano spesso più tardi nell'infanzia.

Nella maggior parte dei casi è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante; tuttavia, sono stati evidenziati alcuni casi sporadici in cui la mutazione si è manifestata de novo, anche se entrambi i genitori erano sani e non portatori della mutazione.

In funzione di gestire questo quadro clinico, il trattamento dell’APDS è essenzialmente basata su farmaci sintomatici. La terapia include una varietà di approcci terapeutici che spaziano dalle terapie immunosoppressive, agli antimicrobici profilattici e può richiedere a volte il ricorso a interventi chirurgici. Questi differenti approcci sono necessari per gestire il deficit immunologico piuttosto che prevenire e curare le infezioni o manifestazioni autoimmuni, quali citopenie e altre condizioni autoimmuni e autoinfiammatorie come tiroidosi autoimmune, artrite, glomerulonefrite, cirrosi, colangite sclerosante, epatite autoimmune, diabete ed eczema.

Nello specifico, le citopenie comprendono l'anemia, la trombocitopenia e la leucopenia, più frequentemente osservate nei pazienti con APDS1 rispetto ai pazienti con APDS2.

Il Linfoma, invece, è la il più comune patologia ematologica maligna riscontrata nei pazienti con APDS, nello specifico con i linfomi Hodgkin e, soprattutto, i linfomi non-Hodgkin tra i quali prevale quello diffuso a grandi cellule B e / o marginale a cellule della zona B. Il rischio di sviluppare un linfoma sembra essere maggiore nei pazienti con una storia di infezioni virali, in particolare da EBV. L'esordio del linfoma è stato riscontrato ad un'età mediana di 18-23 anni, rappresentando la diagnosi iniziale per oltre il 20% dei pazienti con APDS. Come noto, il linfoma può causare mortalità precoce, ed è stato calcolato che oltre il 60% dei decessi dell’APDS sono dovuti a linfoma.

Altre neoplasie come le leucemie e carcinomi ad organi solidi si sono riscontratinei pazienti con APDS, anche se meno frequentemente del linfoma, ma comunque più spesso che nella normale popolazione di pari età.

La APDS può avere un impatto significativo sulla qualità della vita. In particolare, le frequenti infezioni del polmone che portano allo sviluppo delle bronchiectasie che hanno implicazioni per la prognosi e la qualità della vita dei pazienti.

Oltre agli impatti fisici della malattia, i ricoveri ospedalieri e gli interventi chirurgici e l’ausilio di molti farmaci rimane impattante anche il peso psico-sociale della malattia.

I pazienti, infatti, a causa della malattia sono spesso costretti a perdere giorni di lavoro, di scuola e di non partecipare ad attività sociali, sviluppando di conseguenza ansia, depressione e altri disturbi della sfera psicologica-psichiatrica.

Questo website nasce per disporre di una fonte di contenuti specifici di aggiornamento dedicati all’APDS, con l’obiettivo di formare sulle nozioni di base i clinici ed altri operatori sanitari, che, a vario titolo, si trovano a gestire pazienti affetti da questa patologia.